Der in opulentem Neubarock gestaltete Quaderbau mit reicher Skulptierung und bemerkenswerter Treppenhausrotunde wurde nach Entwürfen des Aachener Architekten Georg Frentzen geschaffen, 1905 fertiggestellt und am 8. November 1905 eingeweiht. Das Gebäude bildete mit dem durch den Vetter von Leopold Hoesch, Eberhard Hoesch (1827–1907), gestifteten und 1905 bis 1907 erbauten Dürener Stadttheater (Architekt: Carl Moritz) sowie der Dürener Marienkirche das Gebäudeensemble um den Hoeschplatz. Den Eingangsbereich zieren seit 1905 die beiden monumentalen Bronze-Skulpturen Studium (männliche Figur rechts vom Haupteingang) und Phantasie (weibliche Figur links vom Haupteingang) des Aachener Professors und Bildhauers Karl Krauß.
Beim Luftangriff auf Düren am 16. November 1944 wurden Theater und Marienkirche nahezu vollständig zerstört, ersteres wurde auch nicht mehr aufgebaut. Das Leopold-Hoesch-Museum überstand als eines der wenigen Gebäude der Dürener Innenstadt den Krieg, wenn auch schwer beschädigt. So waren die Dächer, Kuppeln (nur das Glas, nicht die Konstruktion), Teile des Ostflügels sowie Teile des oberen Mittelsaals (jedoch nicht das Treppenhaus und nicht der Westflügel) zerstört. Der 1952 abgeschlossene Wiederaufbau erfolgte in vereinfachter Form, unter Verzicht auf die Kuppeln. Das denkmalgeschützte Gebäude wurde 2007 bis 2009 saniert und erhielt auf Initiative der Museumsdirektorin Dorothea Eimert einen Erweiterungsbau des Architekten Peter Kulka, der im Juni 2010 eröffnet wurde. Der Erweiterungsbau vergrößert die Ausstellungsfläche des Museums auf knapp 3000 Quadratmeter und wurde ermöglicht durch die finanziellen Unterstützung der Günther-Peill-Stiftung.
Das Museum war von 2007 bis 2010 wegen Umbau geschlossen und im Juni 2010 wurden die sanierten und neu hinzugekommenen Räume eingeweiht. Der neue Anbau des Architekten Peter Kulka, „Günther Peill Forum“ genannt, stellt durch seine Schlichtheit und klaren Linien einen starken Kontrast zum neobarocken Altbau dar. Doch beide Gebäudeteile werden durch eine gläserne Achse und Brücken verbunden und spiegeln so das Ausstellungskonzept der im Januar 2010 neu berufenen Museumsdirektorin Renate Goldmann dar. Die Verbindung zwischen alt und neu, zwischen historischer und moderner Architektur sowie zwischen Werken aus dem Bestand und der zeitgenössischen Kunst lassen neue Perspektiven entstehen.
Ende Juni 2011 wurde vor dem Museum die 80 Tonnen schwere Steinskulptur Ursprung des Künstlers Ulrich Rückriem aufgebaut. Sie besteht aus Anröchter Dolomit.
